Leo wurde im 5. Jahrhundert in der Toskana geboren und im Jahr 440 zum Papst gewählt. Er behielt seinen Taufnamen, da sich die römischen Päpste erst seit 533 nach ihrer Wahl einen neuen Namen zulegen.
Leo I., dem die Nachwelt den Beinamen „der Große“ verlieh, trat entschlossen gegen Irrlehren und für die Stärkung der Rechte des Papstes gegenüber den anderen Patriarchen und Bischöfen des römischen Reiches ein. Während seines Pontifikats war die Stadt Rom großem Unheil ausgesetzt: Im Jahr 452 bewahrte Leo die Stadt vor dem Einfall der Hunnen (obgleich für deren Abzug andere Gründe wahrscheinlicher sind), drei Jahre später wurde die Stadt 14 Tage hindurch von den Vandalen geplündert und verwüstet, wenngleich Leos Verhandlungen schlimmeres Unheil verhindern konnten.
Am 10. November 461 starb er in Rom. Die Neuordnung der Liturgie nach dem Zweiten Vatikanischen Konzil verlegte seinen Gedenktag auf dieses Datum. Leo, dessen Schriften und Predigten von seinem großen Redetalent und seinen klaren Gedankengängen zeugen, wurde 1754 zum Kirchenlehrer erhoben.